诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
广西：用好“周转池” 编制活起来******
广西建立编制周转机制，解决中小学教职工缺编难题——
用好“周转池” 编制活起来
近日，广西北海市建立全市中小学教职工编制“周转池”，形成“全市一体、余缺调剂、精准投放”的中小学教职工编制管理机制。目前，通过“周转池”共为市本级、海城区和银海区补充了264个中小学教职工周转编制，有效化解了编制闲置和编制不足的结构性矛盾。
针对广西中小学教师编制保障历史欠账较多的困境，按照广西党委编委的部署，党委编办会同教育、财政、人社等部门制定出台了《建立编制“周转池”制度推动中小学教职工编制全面达到国家标准的实施方案》，依托大数据管理手段在全区范围内统筹近6万个事业编制，在秋季开学前全部投放到各地中小学，实现区、市、县全面达标，历史性解决中小学教职工缺编问题。
“大数据”统筹建“周转池”
南宁市流动人口随迁子女人数多，“入学难”一直是群众反映较集中的焦点问题。为破解这一难题，“十三五”时期，南宁市共建成投入使用公办中小学105所，但编制紧缺问题依然难以解决。
2020年，南宁市委编办通过回收调剂事业单位空编、核定“聘用教师控制数”等方式，为全市中小学增核了7000多个编制控制数。2021年，南宁市把破解中小学教职工编制紧缺问题作为缓解“入学难”问题的着眼点和着力点，核查中小学事业编制缺口，抓住广西党委编办探索建立编制“周转池”的有利时机，争取到9977个中小学教职工周转编制。
今年9月，南宁市将9977个中小学教职工周转编制全部下达到市本级中小学和县（市、区），“入学难”问题得到进一步缓解。
广西在不改变各级各事业单位编制数的前提下，把“沉淀”的空编“使用权”汇集起来，调剂用于基础教育领域，有效解决了“无米下锅”的问题。
“区、市、县”联动整体调控
2021年，柳州市建立中小学教职工编制“周转池”制度，并将4394个“周转池”事业编制全部投放至全市各级中小学，专用于中小学教师用编保障。
2021年，在柳州高中—柳城中学教共体开展“市招县用”编制管理改革试点，从柳城县统筹10个教师编制，由市委编委按照有关规定核定给柳州高中使用，柳高派出10名优秀骨干教师到柳城中学支教帮扶，形成“组团式”长效合作，达到整体帮扶提升、互惠共赢效果。
广西根据全区各地在校学生总量变化情况，探索中小学编制实行“基础编+周转编”管理模式，每2—3年重新核定编制并回收和重新分配周转编制。市、县建立灵活的用编用人调配机制，按学年动态调整周转编制配备，推动“县管校聘”管理改革，优化区域内编制资源和师资力量均衡配置。
柳州市创设教师“市招县用”新模式。在蓄满编制总“周转池”的同时，广西采取“区、市、县”三级联动管理，由单一“周转池”联通为“周转池”网络，做到自治区层面整体调控，各市、县分级下达使用，精确调节分配到校，形成“全区一体、余缺调剂、周转使用”的中小学教职工编制管理新机制。
全程跟踪让周转编制“放得出、收得回、转得动”
梧州市一所高中因学科可持续发展的需要，要引进3名“双一流”人才，但学校核定编制已满编，无法引进，便向编制“周转池”提出申请。教育行政部门按照“基础编+周转编”的管理模式，批准该校“借走”3个周转编制使用，等该校有空余编制时再归还，解决了因事业编制紧缺制约教师队伍发展的问题，打通了学校高层次人才引进的堵点。
周转编制的“生命力”在于周转，广西对周转编制实行从“放出”到“收回”再到“轮转”的全过程跟踪调控，确保周转编制“放得出、收得回、转得动”，为“周转池”配上灵活的调配“阀门”。
同时，明确中小学教职工周转编制专编专用，不得挪作他用，中小学只有在核定的事业编制满编或超编情况下，才能申请使用周转编制。使用周转编制的中小学事业编制出现空编后，使用周转编制的人员即转为使用核定的事业编制，通过强化规范管理，确保周转编制“放得出”。
为提高编制使用效率，当已使用周转编制的中小学出现空编时，系统会自动预警，自动收回所分配的周转编制，返回到“周转池”中，确保“周转池”有充足的编制存量供全区中小学循环使用，依托技术创新确保周转编制“收得回”。周转编制的使用由市、县（市、区）教育主管部门提出意见，同级党委编办对周转编制的使用进行实时监测、实时预警、效益分析，在分配的限额内实施精准调剂，人力资源社会保障部门依据分配到校的周转编制指导教育主管部门和学校动态调整岗位设置，确保周转编制“转得动”。（本报记者 周仕敏）
